在这篇论文中，我们与Amandine Everard博士的第一个目的是研究先天性免疫系统中一些关键分子，主要是MyD88[髓样分化初级反应基因88]，是否参与了肥胖、糖尿病和低级别炎症的发展。
这不是小说,因为我们知道MyD88或toll样受体参与微生物和宿主之间的串扰的上下文中肥胖抵抗,但在这里,更具体地说,我们做的是更精确地删除MyD88只有在肠道上皮细胞,并通过系统诱导。换句话说，我们能够让正常的老鼠拥有正常的免疫系统，正常的肠道微生物群，然后我们可以通过使用它莫西芬来诱导缺失。
这个模型的力量在于这个关键的诱导系统。一些人已经证明，在整个小鼠体内MyD88缺失的情况下，小鼠会变得肥胖。还有一些人说他们受到了保护。一些人说，如果没有MyD88，就会有不同的肠道微生物群，而另一些人则表明，通过非诱导系统在上皮细胞上删除MyD88与肠道微生物和结肠炎的变化有关。因此，对于MyD88在肠道上皮细胞中微生物和宿主之间的相互干扰中真正的贡献并没有明确的解释。
在我们制备并生成这种小鼠后，我们首先验证了MyD88可以在上皮细胞上删除，我们确实看到我们可以从上皮细胞中删除MyD88，而不影响其他不同的器官。然后，我们选取了出生正常、发育正常微生物群和正常免疫系统的小鼠;在成年小鼠中诱导缺失后，我们用高脂肪饮食喂养小鼠。我们发现他们增重更少。肠上皮细胞中MyD88缺失时，体重增加较低，脂肪量发育也较低。
令我们惊讶的是，我们没有发现食物摄入量有任何变化。因此，老鼠并没有吃得更少，也没有脂肪吸收不良或在粪便中没有能量损失。所以我们把老鼠放在代谢笼子里，我们确实发现它们的能量消耗增加了。这是这篇论文的第一个发现:在没有这种特定的先天免疫蛋白MyD88的情况下，老鼠能够增加它们的能量消耗，尽管它们被喂食高脂肪食物。因为我们知道，高脂肪饮食会减少能量消耗，当然，这也可能会导致体重增加。
根据这一发现，我们还决定分析和研究葡萄糖代谢。我们在这里再次发现，除了较低的体脂肪量，老鼠表现出较低的炎症和较低的血糖。因此他们有较低的胰岛素抵抗和改善的炎症标记，这确实表明肠道MyD88可能对所有这些不同的参数都有影响，我们知道这些参数与胰岛素抵抗的发展有关。
有趣的是,当我们测量肝脂质-所以脂肪变性在肠道缺乏MyD88,老鼠完全防止食源性肝脂肪变性…也许由于能量消耗的增加或增加脂质氧化,但他们完全防止肝脂质积累。我们还发现血浆脂多糖(代谢性内毒素血症)完全逆转。我们知道，高脂肪饮食会增加血浆LPS，而在肠道上皮细胞中MyD88缺失的情况下，小鼠对这种饮食诱导的代谢性内毒素血症完全具有抵抗力。
如果我们考虑到所有这些数据，我们可以认为MyD88在肠道上皮细胞水平上有助于加强肠道屏障，从而减少代谢性内毒素血症，尽管小鼠喂食高脂肪饮食。这种作用也可能有助于减少肝脂肪变性和改善胰岛素抵抗。这是重点之一。
当然，知道我们正在改变上皮细胞的水平的免疫系统，我们研究了在肠道中的免疫细胞和免疫标志物的丰度。我们确实在高脂肪饮食后发现Treg细胞[调节性T细胞]减少。但在敲除小鼠中未观察到降低的Treg细胞。因此，如果我们在肠上皮细胞中删除MyD88，小鼠免受该高脂饮食诱导的肠道免疫改性的影响，这表明脂肪和肠上皮细胞之间存在串扰，或者也许是肠道微生物群，因为我们知道肠道微生物群可以改变肠上皮层中免疫细胞的情况。
这是我们决定研究肠道菌群组成的关键原因之一。首先，因为我们发现血浆脂多糖减少了，其次，因为我们发现，在敲除过程中，抗菌肽产生的标记物改变了，改善了，免疫细胞也改变了。
当我们分析肠道微生物酵母组合物时，我们确实发现缺失诱导的肠道微生物肿瘤的修饰。和72种不同的OTUS [运营分类单位]在高脂饮食敲除和高脂对照小鼠之间是不同的。因此，在肠上皮细胞中删除MyD88，虽然它在成人小鼠中进行，改变了肠道微生物酵母组合物。
我们将这些微生物群转移到无菌小鼠体内，只是为了看看肠道微生物群的改变是否有助于改善肠道屏障和脂肪群的发育，当我们肠道微生物转移到美联储non-knockout无菌鼠和我们的无菌高脂肪饮食我们发现肠道微生物群转移部分防止食源性肥胖,也减少了在无菌鼠低度炎症,建议改变肠道微生物,或者是特定的肠道微生物，导致了这种表型。因此，肥胖和炎症的减少可能是由于肠道微生物群的改变。
最后，我们也有一个问题:你有一个特定的模型，你可以诱导MyD88的缺失在高脂肪[饮食条件]。你观察到体重增加和脂肪量的减少。但是，这种删除是否有一个假定的治疗作用呢?所以我们做的是让老鼠吃高脂肪的食物一两个星期，确切地说是六个星期。他们体重增加，变得肥胖。然后多亏了这个诱导模型我们能够在肥胖小鼠中诱导缺失。然后,如果我们诱导肥胖老鼠的基因缺失,他们失去了重量,改善葡萄糖耐量,降低炎症也暗示,事实上,如果我们删除MyD88肥胖老鼠,我们可以观察到体重和脂肪量减少,[和]改善葡萄糖耐量。
下面，我回答了GMFH编辑的一些问题：
这项新研究与你之前关于益生元的研究有什么关系?
我们发现益生元能够改变肠道水平的免疫标记物。所以我想微生物在使用益生元的时候被改变了。例如，我们发现REG3γ[再生胰岛衍生蛋白3γ]和不同的抗菌肽生产标记物在肠道水平上的变化，这意味着微生物与宿主对话，我们知道微生物与宿主对话通过例如toll样受体。我们知道微生物被益生元改变了;我们手上也有不同的数据表明，益生元确实会增加肠道激素，但据我所知，它与先天免疫系统的联系从未被研究过;只有在肥胖的上皮细胞水平。
通过在之前的研究中使用益生元，我们发现了这些不同的联系。与益生元研究平行的是，首先，当我们改变肠道微生物时，我们可以改变上皮细胞和肠道屏障功能。但是为什么，通过什么机制呢?这里的想法是验证删除这种串扰的特定蛋白质的效果，因为我们知道几乎所有的toll样受体都需要MyD88来传递信号。换句话说，通过使用益生元来改变肠道菌群，然后通过改变肠道菌群，我们改变了宿主的新陈代谢;在这里，我们可以换一种方式来改变串音:我的意思是，通过换主人。
在实验室的哲学中，作为一个研究者，我想要发展的是，微生物和宿主，宿主和微生物之间的交叉和对话。我们想了解一个或另一个系统对肥胖、糖尿病和炎症的影响。
在这项研究线上向人类制作时，您需要考虑哪些个别差异？
首先，我们必须记住，当我们消化脂肪时，我们的反应是不一样的，就体重增加而言。如果你有一个肥胖的病人，你让他吃低卡路里的饮食，他会减重，比如说10到15公斤。你可以给另一个人同样的低卡路里饮食，进行同样的体育活动，他的体重会减轻得更少。这意味着在某个地方，身体的一种生理反应，在这两个人之间是不同的。
我有一个想法 - 当然我们必须证明它，但我认为这是根据同事的最新数据可能存在的东西 - 是微生物群可能在两个受试者之间存在不同。他们有一个与我不同的微生物群，这表明可能存在一些与第二个不同的签名。然后我认为免疫系统本身的反应以及我们的案例中的先天免疫系统在肠道水平，也可能在肥胖科目之间存在差异。不仅如果你苗条;而且还在[个人]肥胖和糖尿病受试者之间。这意味着我们可以争辩说我们不仅因为微生物而不同，而且因为我们能够用微生物对话。
还有数据表明，脂肪需要Toll样受体4诱导低级炎症调的增加，并且在这种情况下，MyD88可能不同的表达的事实也可能表明肥胖患者可能对高度的反应不同由于这些反应而脂肪饮食。因此，我们在手中进行了数据，并提出了其他同事，微生物反应或肠道免疫系统可能在这些受试者之间存在不同。
这项研究的潜在临床应用是什么?
从治疗的角度来看,我认为,尽管我们没有明确的工具对目标明确MyD88在小肠,然后诱导身体减肥,我认为可能做的是了解微生物与上皮细胞正在讨论,或与免疫系统。那么，也许这也表明，如果我们能够减少与MyD88相关的不同toll样受体的过度刺激，这可能是一种减少体重增加和脂肪质量发展并改善肠道屏障功能的方法。这是我们将尝试调查的事情。如果我们能只针对上皮细胞MyD88的表达——到目前为止我还不知道是如何做到的——也许我们能复制同样的效果。
然后在简单地理解肥胖和糖尿病的生理学中，这项研究表明，宿主和微生物之间的串扰存在，反之亦然。这也清楚地表明，我们不能说所有不同的器官和所有不同的细胞都在反应方面是等同的
对食源性肥胖。换句话说，在这里我们发现上皮细胞对检测来自饮食的脂肪非常重要，上皮细胞的作用不仅是吸收营养，而且可能是感知脂肪的作用。不仅仅是通过特定的受体来感知脂肪，也许
通过先天免疫系统。我们能在人类身上找到类似的关系吗?我手头没有数据来决定是还是不是。但我知道有工具，我希望我们能够证明有一些工具是超越MyD88的;其中一些蛋白质可能被特定的抑制剂所抑制。
针对整个身体的MyD88可能不是解决方案;这太冒险了，因为我们需要免疫反应。但只针对上皮细胞的反应是值得追求的。
参考:
Everard A, Geurts L，等等。(2014)肠上皮MyD88是根据营养状况将宿主代谢向肥胖转变的传感器。自然通讯DOI：10.1038 / ncomms6648
