肠道微生物群的改变(不准确地称为“失调”)与几乎所有人类疾病或状况有关。然而，微生物组研究面临的挑战之一是，弄清肠道微生物组组成和/或功能的变化是否与特定疾病或条件具有因果关系，或者，微生物组的变化和疾病是否都由第三个因素驱动。

在系统的回顾中细胞，延斯沃尔特和他的同事地址在基于人类微生物相关或人为无菌啮齿动物的微生物组研究中建立因果关系的挑战和局限性。

几乎每种疾病或疾病都有不同的肠道微生物群，包括肠道相关疾病、肥胖症、癌症和神经精神疾病。然而，直到现在，微生物群的因果关系只有强有力的证据幽门螺杆菌-相关消化性溃疡和胃癌Clostridioides固执的infection-associated腹泻。

在微生物组研究中进行因果推理最常用的模型是将人类粪便微生物移植到无菌小鼠(也称为人类微生物相关或人源失菌小鼠)。然后，科学家在用病人粪便菌群定植的无菌小鼠与用健康对照组菌群定植的小鼠进行比较，检查疾病表型并确定其机制。

然而，这些模型有局限性，影响数据解释。一个重要的限制是在供体宿主体内发生的肠道菌群变化(例如，在特定疾病与健康对照的情况下)在移植到小鼠体内后，大多数情况下会经历生态变化，这并不一定代表与供体病理相关的肠道菌群．因此，由于宿主物种之间的遗传、行为、生理和解剖差异，在供体人体中观察到的改变的微生物组模式可能难以在人类微生物相关小鼠中复制。

通过系统地回顾38项利用人类微生物相关小鼠评估肠道微生物组在大量疾病状态病因学中的作用的研究，38项研究中有36项报道了成功的表型转移。然而，考虑到所研究疾病的复杂病因学，以及人类肠道微生物组变化和疾病状态缺乏特异性，作者得出结论，对所研究疾病状态中的微生物组的因果主张是不可能的。

在使用人类微生物相关小鼠模型的研究中发现的主要缺陷包括:

  • 没有在供体(患病与健康的人类)或受体小鼠中检测肠道微生物组的改变。
  • 没有复制供者的肠道微生物群变化。
  • 未确定将改变的微生物组与疾病联系起来的潜在机制(即微生物组的因果成分)。
  • 实验设计缺乏标准化，加上不恰当的统计分析(例如，使用的供体数量少，未能捕捉到人体肠道微生物组的巨大个体间差异)。在这方面，作者指出，对结果的解释应该局限于病理生理和行为机制，而不是人类的临床症状，特别是在报告人类表型(如自闭症样行为)的研究中，这类行为在小鼠中并不自然发生。

除了因果关系与关联，Colin Hill在上一篇文章中提到了翻译微生物组科学的其他挑战2020年世界卫生峰会的肠道微生物群包括缺乏精确的语言、计算能力以及对复杂的微生物群数字和分析的解释。

最后，作者做了一些建立改变的肠道微生物群与人类疾病、状态或状况之间的因果关系的建议，科学严谨，而不是炒作。他们建议：

  1. 通过比较来自疾病患者和健康人的供体样本来确定与病理相关的微生物组改变。
  2. 使用适当的供体数量来考虑肠道微生物组的高个体间变异。
  3. 使用供体数量而不是受体小鼠数量进行统计分析。
  4. 在给啮齿动物接种前不汇集供体样本(汇集供体样本的常见做法会增加假阳性发现的机会)。
  5. 测试是否发生了微生物组植入，以及是否改变了肠道微生物组的组成和/或功能转移到受体动物。
  6. 坦诚地讨论动物模型的局限性，避免过度陈述因果关系。微生物学需要语言的精确性和数值的准确性适度的怀疑以免被炒作冲昏头脑。
  7. 探索微生物组的机制和因果成分为微生物组领域的进展。

参考:

Walter J, Armet AM, Finlay BB, Shanahan F。建立或夸大肠道微生物群的因果关系:从与人类微生物群相关的啮齿动物中学到的经验．细胞．2020;180(2): 221 - 32。doi: 10.1016 / j.cell.2019.12.025。