孩子们的微生物研究

James Versalovic博士，医学博士，博士，是德克萨斯儿童医院的主任微生物中心儿童传染病科主任。他也是贝勒医学院的教授。作为研究工具方面的肠道微生物专家，Versalovic博士向我们讲述了他的肠道微生物组病理学和免疫学研究。

你是如何对研究肠道微生物产生兴趣的?

在研究生院获得医学博士/博士学位。作为美国贝勒医学院的一名学生，[我]对微生物如何引起感染非常感兴趣。这是一个主要的临床研究领域。当我搬到波士顿继续我的训练,我们正在研究人类疾病的小鼠模型,这是当我开始着迷于共生体,或有益的,生活在我们的微生物,研究老鼠的不同反应的微生物相关的差异。当然，在20世纪90年代末，我们还没有把它叫做微生物组，但真正的推动力是，在那个时候，我们了解到，在肠道中有不同细菌群的老鼠对疾病的敏感性也不同。

我开始我自己的实验室当我在波士顿麻省理工学院和麻省总医院完成我的培训时，我试图理解那些没有引起感染的肠道微生物——共生或有益的肠道微生物——它们是如何与免疫系统交流并影响胃肠道生理的。

是什么促使你研究儿童?

在医学专业方面，我在儿科和病理学之间左右为难。我对医学微生物学很感兴趣，所以我决定做病理学，病理学里面的医学微生物学，但我一直对人类发展和儿科很感兴趣。所以，当我有机会搬到休斯顿，在德克萨斯儿童医院(Texas Children’s Hospital)担任医学微生物实验室主任时，我欣然接受了这个机会。从那时起，[我]就试图将我对肠道微生物群的兴趣与儿科结合起来。我最感兴趣的是我们的微生物群如何促进早期发育，以及它们如何影响儿童的疾病。

在儿童身上研究这些概念有什么独特之处?

儿童往往不太受这些次要因素的影响……影响疾病的混杂因素有很多，而儿童相对来说比较“干净”，值得研究。它们活得不长，所以比较容易。

每个领域都有其复杂的特点，[时间动力学]当然是儿科中的一个。随着时间的推移，这些变化肯定比我们在成年期看到的更大。

您在儿童方面的工作如何有助于增进成人疾病的知识?

自从我开始这个实验室以来，我们一直对黏膜免疫和肠道炎症非常感兴趣，因为……我们一直在研究小鼠的结肠炎，将其作为炎症性肠病(IBD)的模型。我们立即感兴趣的肠道微生物如何抑制炎症(一般)…但我们也意识到儿童肠道炎症和婴儿得到坏死性小肠结肠炎,儿童和青少年,但即使青春期前,溃疡性结肠炎和克罗恩病或炎症性肠病,所以有关儿科。

因为这整个框架是在过去的10年或15年里围绕人类疾病的发展起源发展起来的。我们越来越重视这些疾病在生命早期的影响，以及它在成年期出现的疾病的终生风险方面意味着什么。例如，我们知道炎症性肠病会增加患结肠直肠癌的风险，所以通过研究患有炎症性肠病的儿童，我们希望能对他们日后患结肠直肠癌的风险产生影响。

所以，看起来更像成年人的事情实际上起源于童年，比如癌症……我们也在研究复发性腹痛、肠易激综合征(IBS)，这在儿童和成人中都很常见。事实上，许多患有肠易激综合症的儿童成年后仍会有肠易激综合症。儿科和成人医学之间的联系对我们来说非常重要。

你能给我们讲讲你最近的研究项目吗?

在肠道炎症和肠道微生物群方面，我将重点介绍组胺和氨基酸代谢的故事。我们发现肠道微生物可以将饮食中的蛋白质中的氨基酸转化为不同的化合物。其中一种化合物是组胺。现在，我们知道抗组胺药和普通感冒有关系，事实上，抗组胺药可以像非处方药一样缓解症状。但我们现在用另一种方式讨论组胺。它通过另一种受体发挥作用，而在肠道中，组胺似乎可以抑制炎症。我们现在意识到，这可能是细菌在肠道中产生的一种化学信号，可以调节免疫和抑制炎症。所以我们正在做更多的工作。

这使得我们在肠道微生物介导的生化转化上投入了大量精力:那么，微生物是如何改变或改变可能存在于肠道中的代谢物的呢?

在复发性腹痛方面，我们知道患有腹痛的儿童在肠道中有不同的细菌，在细菌群落中有差异，我们现在关注的是代谢产物，在肠易激综合征儿童和健康儿童中是不同的。所以我们现在试着去理解它。我们还没有发表，但那是最近的事。

我们正试图在微生物组中心的微生物代谢组学和宏基因组学之间建立桥梁，将微生物组中的基因与产生的途径和化合物连接起来，这可能会提供新的生物标记来帮助我们诊断病人，帮助我们管理不同饮食的病人。举个例子，我们和我们的儿科胃肠病学家合作发现了一些对肠易激综合征有特定饮食反应的患者之间的差异。他们的疼痛频率较低。

我想补充一点，在肠道之外，我们在气道做一些工作，在肺部医学。我们研究人类呼吸道的微生物的变化,可以帮助我们预测肺移植后并发症的风险,是谁……肺部微生物的特性,也可以给我们信息囊性纤维化(CF)和CF在儿科患者的进展。

在…领域艰难梭状芽胞杆菌我们正在使用粪便移植来改变儿童的微生物群落。因此，我们中心也在积极开展医学工作，收集捐赠粪便，并推进粪便移植的科学梭状芽孢杆菌感染和难治性溃疡性结肠炎。这是临床研究的一个新领域，我们正在研究这些病人如何反应，他们的微生物群在两种疾病中是如何变化的。

在你的研究中，最大的挑战是什么?

当然，我们面临的最大挑战是试图搭建桥梁:将多组学和我们正在生成的综合数据集结合在一起，真正地整合这些数据，并将DNA/RNA测序数据与蛋白质和代谢组学数据相结合，并将其与临床表型相结合，甚至是对不同年龄、不同饮食、不同种族的健康个体的评估。将所有的在一起,创建一个智能框架来理解不同的微生物有助于健康和疾病和我们如何可以解释对疾病的易感性基于微生物的功能,然后我们如何可以改变微生物治疗,管理,或治疗疾病,这是一个巨大的挑战……多组学是一个巨大的挑战，能够处理大量的数据将需要生物信息学领域的持续发展和大规模大数据分析。

分析之外的第二个挑战是，我们如何处理(数据)?我们该如何利用它呢?只是需要年继续一步一步找到的方法我们可以利用我们的知识的微生物来帮助我们促进饮食变化,可以预防疾病,并使用不同的方法改变微生物的组成和功能来管理或治愈疾病。因此，这对医学来说是巨大的挑战，我称之为“宏基因组医学”，试图超越粪便移植，采用更精细、更复杂的方法，我们可以利用微生物组的特定元素，为我们造福。

你提到了饮食变化的作用。在您的医疗实践中，您是如何利用饮食来帮助控制疾病的?

在IBD中，我们知道元素饮食，主要以氨基酸为基础，在欧洲更普遍使用，似乎在管理或缓解一些IBD患者的疾病方面发挥了非常有效的作用。

在肠易激综合征中，最新的是FODMAPS，即低发酵底物饮食(LFSD)，基本上是缺乏某些碳水化合物的饮食。你可以把它们想象成低碳水化合物饮食。它的作用是去除一些积极发酵的糖，这些糖可能会导致病人产生气体和其他化合物，这会加剧他们的腹痛。在过去的几年里在成人和儿童胃肠道文献中有很多研究都支持在一些肠易激综合征患者中使用这种特殊的FODMAP或LFSD，所以有一些患者会对饮食的变化做出反应，而其他没有反应的患者，那些有反应的患者，他们的肠道微生物群中有特定的细菌，以及肠道微生物产生的特定代谢物。所以这些化合物和微生物可能只是生物标记，帮助我们预测谁会有反应，谁不会有反应;它们还可能有助于解释为什么一些病人会有反应，这方面的工作仍在进行中。

在下面的视频，你会说，“我们的努力最终将是让微生物群成为那些有不同胃肠道和其他代谢疾病的患者更好的伙伴。”你认为未来会发生什么?

它确实回到了生活方式和饮食。当然，除了饮食，还有其他因素可以帮助我们调整微生物群的组成和功能，所以这不仅仅是关于谁在那里，而是他们在做什么和他们的行为。

我想很明显饮食会有很多影响。这不仅仅是我们多年来已经习惯的，一般意义上的饮食建议，而是希望能让我们量身定制。我们已经讨论个性化医疗很多年了，这到底意味着什么?这是一个合作的机会。如果我们可以分析别人的微生物,我们就可以轻易地——我们已经可以做现在的细菌成分很容易……然后确定饮食和微生物的最佳匹配,试图提高其好或有益元素和试图压制任何可能阻碍人类健康。这种定制，如果你愿意，以及最大化微生物群功能的能力，将取决于饮食，以及可能的锻炼和其他因素。我认为这将帮助我们更有效地调整事情，这样我们就不只是讨论人类遗传学和某人的遗传易感疾病，而是他们的微生物群是另一个重要因素。

除此之外，当涉及到优化人类健康和预防疾病的患者时，当然当我们有像现在这样可以研究的患者时，我们不仅可以看到微生物群是“病态的”，它是不正常的。但它是如何不正常的，我们又如何能修复它呢?所以希望通过提供缺失的元素或简单地添加一些东西来增强功能我们可以帮助微生物群成为一个伙伴，让人们从疾病中恢复过来，或者至少减少症状。